Dependiendo de la localización del cáncer de páncreas se debe practicar una resección quirúrgica radical con el objetivo de eliminar totalmente el tumor. Dicha intervención puede afectar, además de al páncreas, a otros órganos adyacentes, como el duodeno, la vía biliar distal y la vesícula biliar, o el bazo, así como precisar de resección y reconstrucción vascular compleja. Este tipo de cirugía debe ser llevada a cabo en instituciones con gran experiencia en el tratamiento de dichas enfermedades. Dependiendo de los casos y de la localización del cáncer de páncreas, incluso se puede realizar la cirugía por vía laparoscópica, dado que los resultados de supervivencia son iguales que en cirugía abierta, mejorando considerablemente el curso postoperatorio.

El cáncer de la vía biliar distal, que anatómicamente discurre dentro del páncreas, debe ser tratado quirúrgicamente. La cirugía requerida es la misma que la que sería necesaria en un cáncer de la cabeza de páncreas, y consiste en la resección de la cabeza pancreática, duodeno, vía biliar y vesícula biliar, así como una disección completa y extracción de todos los ganglios regionales. Además, posteriormente se reconstruye la continuidad alimentaria, pancreática y biliar. 

Con la amplia difusión de pruebas de imagen de alta resolución, estamos asistiendo a un aumento significativo de lesiones pancreáticas diagnosticadas de forma incidental. Probablemente el grupo de lesiones pancreáticas más frecuentemente diagnosticadas en este contexto es el de las lesiones pancreáticas quísticas. Su actual conocimiento hace imprescindible un correcto proceso diagnóstico y terapéutico en caso de que sea necesario, ya que un grupo muy importante de estas lesiones tienen potencial de degeneración maligna con el paso del tiempo. Además, algunos  pacientes con lesiones quísticas pancreáticas con indicación quirúrgica pueden beneficiarse de cirugía pancreática avanzada como la enucleación o pancreatectomía central, con la que se pretende tratar quirúrgicamente la lesión manteniendo al máximo la función normal endocrina y exocrina del páncreas. 

De la misma forma que en los pacientes con lesiones quísticas pancreáticas, el diagnóstico incidental de tumores neuroendocrinos ha experimentado un notable aumento en los últimos años. El origen de estos tumores, a diferencia de los tumores malignos de páncreas y de la mayoría de las lesiones quísticas son las células endocrinas presentes en la glándula pancreática. Una pequeña proporción de estos tumores secretan hormonas que pueden llegar a producir un cuadro clínico característico en función de la hormona secretada y de su concentración. No obstante, la mayor parte de estos pacientes presentan tumores que no están asociados a ningún síndrome de secreción hormonal y, por tanto, son asintomáticos. Es fundamental el correcto estudio de estos pacientes para adecuar un tratamiento que debe perseguir la curación del paciente, así como la preservación al máximo de la función del páncreas. 

Los pacientes que tienen una inflamación crónica del páncreas desarrollan una sustitución progresiva del tejido pancreático normal por un tejido fibroso y duro, así como una progresiva pérdida de las funciones principales del páncreas, tanto a nivel endocrino (regulación de los niveles de azúcar en sangre), como a nivel exocrino (facilitar el proceso de la digestión). En algunos casos de pancreatitis crónica avanzada, ésta puede complicarse por la aparición de dolor, producido por la obstrucción del conducto pancreático o por la obstrucción de la vía biliar. En estos casos, el tratamiento necesario puede llegar a ser quirúrgico, y consiste en la descompresión de la vía biliar o del conducto pancreático, y en algunos casos puede incluso requerir la extirpación de una parte o toda la glándula pancreática. 

La inflamación aguda del páncreas (pancreatitis aguda) puede comportar fenómenos de necrosis y acúmulo de líquido alrededor del páncreas, que posteriormente pueden quedar enquistadas de forma crónica. Cuando esto sucede, esta formación se denomina pseudoquiste pancreático. En los pacientes que presentan esta complicación, es fundamental un seguimiento y tratamiento de estas lesiones en caso de que sea necesario para prevenir la aparición de futuras complicaciones. En los casos que sea necesario, el tratamiento quirúrgico definitivo consiste en el drenaje del pseudoquiste, generalmente al tubo digestivo, con el fin de descomprimirlo.

Dado que el cáncer de páncreas puede permanecer un largo tiempo de su desarrollo sin producir síntomas, una proporción elevada de los pacientes no tienen posibilidad de recibir un tratamiento quirúrgico con intención curativa en el momento del diagnóstico. En estos pacientes, en especial aquellos con tumores localizados en la cabeza del páncreas, la progresión de la enfermedad puede obstruir la vía biliar y el duodeno, imposibilitando la alimentación oral. Para solucionar este cuadro, se puede realizar una derivación quirúrgica de la vía biliar y del estómago con el objetivo de recuperar la alimentación.